Un hombre espera que le paguen una entrega a domicilio sin pasar el umbral de la puerta de un apartamento, pero ve en el reflejo de un espejo a una mujer que está colocándose una liga. Su rostro se crispa. Él es un homicida, y los medios ya le han bautizado como el asesino del lápiz de labios (John Drew Barrymore). El espectador tiene claro que esa mujer pelirroja, alta, sensual, bella y con un cuerpo escultural puede ser una de sus víctimas potenciales. El oscuro objeto del deseo del asesino en serie, la que despierta su mente enferma es Dorothy, la esposa del recién magnate de los medios de comunicación, Walter Kyne (Vincent Price). En ese momento, Dorothy está en el apartamento de su amante, Harry (James Craig), un empleado de Kyne, en concreto, el jefe de los servicios gráficos. Y ella es la actriz Rhonda Fleming, una de las tres protagonistas de un reparto coral en Mientras Nueva York duerme.
Y es que uno de los múltiples análisis que permite la película de Fritz Lang es sin duda a través de sus tres personajes femeninos: Dorothy (Rhonda Fleming), Mildred (Ida Lupino) y Nancy (Sally Forrest). Mildred es una ambiciosa reportera y Nancy, la secretaria del director de la agencia de noticias. En un momento crucial de la película las tres coincidirán en el rellano de las escaleras de ese apartamento, y ese encuentro precipitará el final de la película.
Mientras Nueva York duerme cuenta dos historias paralelas: las muertes de un asesino en serie, con desequilibrio mental y una compleja relación con su madre, así como la investigación para atraparlo y la lucha interna que se desata en el interior de un edificio, que alberga un poderoso grupo mediático (un periódico, un canal de televisión, una agencia de noticias…), para lograr un puesto de directivo, tras la muerte del magnate. El hijo del magnate, heredero del emporio, hace competir a sus trabajadores más cualificados para el puesto de director ejecutivo. Aquel que logre la identidad del asesino del lápiz de labios conseguirá subir en su escala laboral. Así se juegan el puesto el mencionado Harry; Jon (Thomas Mitchell), un periodista de la vieja escuela y director del periódico del grupo; y Mark (George Sanders), el director de la agencia de noticias. Todos quieren que les eche una mano el trabajador estrella, el presentador de televisión y escritor Edward (Dana Andrews), que no ambiciona tan alto puesto, pero sí su “situación” privilegiada haciendo lo que le gusta.